Lekarz przedstawia szczegółową listę specyficznych dla danego etapu leczenia czerniaka złośliwego, od leków i badań klinicznych po operacje.

Etap 0 in situ i IA{ref1}:

• Dla pacjentów w stadium I i IA (grubość 1 mm, brak owrzodzenia, wskaźnik mitotyczny

  < 1/mm2 bez cech niepożądanych) czerniaka, zalecenia dotyczące leczenia obejmują operację szerokiego cięcia

• Dla pacjentów w stadium IA (grubość 1 mm, brak owrzodzenia, wskaźnik mitotyczny

  < 1/mm2 z jedną lub kilkoma cechami niepożądanymi), należy rozważyć przeprowadzenie operacji szerokiego cięcia i omówienie biopsji węzła chłonnego wartowniczego (SLNB)

Stadium IB i IIA{ref1}:

• Omówienie i zaproponowanie pacjentom SLNB i operacji szerokiego cięcia.

Etap IIB lub IIC{ref1}:

• Operacja jest zalecana w przypadku stadium IIB lub IIC; należy również omówić lub zaproponować SLNB

• Jeśli wykonano SLNB i węzeł jest pozytywny, należy wykonać całkowitą dysekcję basenu węzłowego

• Alternatywnie można zalecić obserwację lub badanie kliniczne albo interferon alfa

• Stosowanie interferonu alfa oparte jest na niższym poziomie dowodów klinicznych, a jego stosowanie powinno być zindywidualizowane

Etap III{ref1}:

• W przypadku stadium III (klinicznie dodatnie węzły) zaleca się wycięcie chirurgiczne z całkowitym usunięciem węzłów chłonnych; leczenie adiuwantowe może obejmować obserwację,?interferon alfa,?niwolumab lub ipilimumab.

• Rozważ radioterapię na obszar węzłów, jeśli choroba jest w stadium IIIC z licznymi węzłami lub makroskopowym rozszerzeniem pozawęzłowym.

• Jeśli stadium III (węzeł wartowniczy dodatni), leczeniem pierwotnym jest badanie kliniczne lub usunięcie węzła chłonnego; leczenie adiuwantowe obejmuje badanie kliniczne, obserwację lub interferon alfa-2b (20 mln j.m./m2 IV pięć razy w tygodniu przez 4 tyg., a następnie 10 mln j.m./m2 SC trzy razy w tygodniu przez 48 tyg.)

• Peginterferon alfa-2b (Pegintron) został zatwierdzony do leczenia adiuwantowego czerniaka z zajęciem węzłów mikroskopowych lub rażących w ciągu 84 dni od ostatecznej resekcji chirurgicznej, w tym całkowitej limfadenektomii; zalecenia dotyczące dawkowania to 6 g/kg/wk SC przez osiem dawek, a następnie 3 g/kg/wk SC przez okres do 5 lat.

• Ipilimumab (Yervoy) jest wskazany w leczeniu adiuwantowym pacjentów z czerniakiem skóry z patologicznym zajęciem regionalnych węzłów chłonnych >

  1 mm, którzy zostali poddani całkowitej resekcji, w tym całkowitej limfadenektomii; zalecany schemat to 10 mg/kg IV q3wk przez cztery dawki, a następnie 10 mg/kg q12wk przez okres do 3 lat{ref2}

• Niwolumab (Opdivo) jest?terapią adiuwantową u pacjentów, którzy przeszli całkowitą resekcję czerniaka z zajęciem węzłów chłonnych lub chorobą przerzutową. Zalecana dawka to 240 mg IV co dwa tygodnie do czasu nawrotu choroby lub nieakceptowalnej toksyczności przez okres do jednego roku.

• Niwolumab-relatlimab-rmbw (Opdualag) to połączenie niwolumabu i relatlimabu w stałej dawce, podawane w pojedynczym wlewie dożylnym dla?pacjentów w wieku 12 lat lub starszych z nieresekcyjnym lub przerzutowym czerniakiem.

Dla pacjentów z chorobą w stadium III in-transit, opcje leczenia pierwotnego obejmują:

• Całkowita resekcja (preferowana, jeśli jest możliwa)

• SLNB dla choroby resekcyjnej

• Perfuzja hipertermiczna/infuzja z melphalanem w przypadku zlokalizowanych zmian mnogich w jednej kończynie lub zmian nawracających w jednej kończynie

• Badanie kliniczne

• Wstrzyknięcie śródskórne (bacillus Calmette-Gurin [BCG], interferon alfa)

• Miejscowa terapia ablacyjna

• Terapia systemowa

• Imikwimod stosowany miejscowo (Aldara, Zyclara)

Stadium IV z przerzutami odległymi{ref1}:

• Leczenie zależy od tego, czy czerniak jest ograniczony (resekcyjny) czy rozsiany (nieresekcyjny)

• Jeśli choroba jest ograniczona, zaleca się resekcję; alternatywnie obserwację lub leczenie systemowe

• Leczenie ograniczonej choroby obejmuje badanie kliniczne lub leczenie systemowe interleukiną-2 (IL-2) lub chemioterapią opartą na temozolomidzie (Temcad, Temodar, Temodal), dakarbazynie lub paklitakselu (Onxal, Taxol) przez dwa do trzech cykli, ipilumimabem q3 tyg. cztery razy, a następnie ocenę odpowiedzi; jeśli choroba jest stabilna, należy kontynuować leczenie (schematy leków podano poniżej)

• Dla pacjentów z nieresekcyjną chorobą bez przerzutów do mózgu leczenie obejmuje terapię systemową; pacjenci z przerzutami do mózgu wymagają leczenia ośrodkowego układu nerwowego

• W przypadku choroby w stadium IV w jednej kończynie zalecenia obejmują operację plus leczenie perfuzji chłonki oraz opcje takie jak obserwacja, badanie kliniczne lub leczenie interferonem alfa

Leczenie pojedynczego leku w przypadku zaawansowanego lub przerzutowego czerniaka

Stage IV{ref3}{ref4}{ref5}{ref6}{ref7}{ref8}{ref9}:

• Preferowana jest próba kliniczna

• Pembrolizumab (Keytruda) 2 mg/kg IV q21d do czasu progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności; jest wskazany jako leczenie pierwszego rzutu w przypadku nieresekcyjnego lub przerzutowego czerniaka złośliwego; należy pamiętać, że w badaniu zastosowano wyższą dawkę pembrolizumabu niż dawka zatwierdzona przez FDA, która wynosi 2 mg/kg co 3 tyg.

• Ipilimumab (Yervoy)? 3 mg/kg IV przez 90 min; q21 d przez łącznie cztery dawki{ref10} lub

• Dakarbazyna 2-4,5 mg/kg/dobę IV przez 10 dni; może być powtarzana q4 tk; lub 250 mg/m2 IV w dniach 1-5; może być powtarzana q3 tk lub

• Temozolomid (Temodar) 150 mg/m2 PO w dniach 1-5; powtórzyć q28 dni; można zwiększyć dawkę do 200 mg/m2 PO w dniach 1-5 lub

• Interleukina-2 600 000 U/kg IV q8h (maksymalnie 14 dawek); po 9 dniach odpoczynku powtórzyć kolejne 14 dawek (maksymalnie 28 dawek na kurs, zgodnie z tolerancją; zalecenie zatwierdzone przez FDA) lub

• Nivolumab (Opdivo) 3 mg/kg IV q2wk do czasu progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności; lek pojedynczy w leczeniu pierwszego rzutu nieresekcyjnego lub przerzutowego czerniaka z mutacją BRAF V600 typu dzikiego lub mutacją dodatnią{ref21}.

Zobacz poniższą listę:

• Dabrafenib (Tafinlar) 150 mg PO BID (dla mutacji BRAF V600E); nie jest wskazany dla czerniaka z dzikim typem BRAF

• Trametynib (Mekinist)? 2 mg PO qd (dla mutacji BRAF V600E lub V600K); nie jest wskazany u pacjentów, którzy otrzymali wcześniejsze leczenie inhibitorem BRAF

• Wemurafenib (Zelboraf) 960 mg PO q12 h (dla pacjentów z mutacją BRAF V600E); nie jest wskazany w przypadku czerniaka z mutacją BRAF typu dzikiego

Zalecenia dotyczące leczenia skojarzonego w przypadku choroby zaawansowanej lub przerzutowej

Stage IV{ref3}{ref4}{ref5}{ref11}{ref12}{ref13}{ref14}:

• Niwolumab 1 mg/kg IV przez 60 min, a następnie ipilimumab 3 mg/kg IV przez 90 min podawany tego samego dnia q3wk przez 4 dawki w przypadku czerniaka z mutacją BRAF V600 typu dzikiego lub pozytywnego, nieresekcyjnego lub z przerzutami u wcześniej nieleczonych pacjentów; kolejne dawki pojedynczego niwolumabu to 3 mg/kg IV q2wk do czasu progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności{ref13}{ref21}lub

• Dakarbazyna 220 mg/m2 IV w dniach 1-3 plus karmustyna 150 mg/m2 IV w dniu 1 plus cisplatyna 25 mg/m2 IV w dniach 1-3; powtórzyć cykl z dakarbazyną i cisplatyną q21 dni; powtórzyć cykl z karmustyną q42 dni lub

• Interferon alfa-2b (15 mln j.m./m2 IV w dniach 1-5, 8-12 i 15-19 jako terapia indukcyjna lub 10 mln j.m./m2 SC 3 razy w tygodniu po terapii indukcyjnej) plus dakarbazyna 200 mg/m2 IV w dniach 22-26 lub

Dla pacjentów z mutacjami BRAF schematy są następujące:

• Trametynib 2 mg PO qd plus dabrafenib 150 mg PO BID w przypadku nieresekcyjnego lub przerzutowego czerniaka z mutacjami BRAF V600E lub V600K{ref15}

• Cobimetinib (Cotellic)? 60 mg PO qd w dniach 1-21 plus wemurafenib 960 mg PO BID w dniach 1-28 cyklu co 28 dni w przypadku nieresekcyjnego lub przerzutowego czerniaka u pacjentów z mutacjami BRAF V600E lub V600K{ref14}

Leczenie progresji choroby po leczeniu Ipilimumabem i inhibitorem BRAF

Opcje leczenia w przypadku nieresekcyjnego lub przerzutowego czerniaka i progresji choroby po leczeniu ipilimumabem są następujące:

• Pembrolizumab 2 mg/kg IV q21 dni do czasu progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności oraz, jeśli mutacja BRAF V600 jest dodatnia, inhibitor BRAF{ref12}

• Niwolumab 3 mg/kg IV q14 dni do czasu progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności; oraz, jeśli mutacja BRAF V600 jest dodatnia, inhibitor BRAF{ref16}

Immunoterapia onkolityczna

Talimogene laherparepvec (Imlygic) jest genetycznie zmodyfikowaną onkolityczną terapią wirusową wskazaną do miejscowego leczenia nieresekcyjnych zmian skórnych, podskórnych i węzłowych u pacjentów z nawrotem czerniaka po pierwotnym zabiegu chirurgicznym{ref17}

Podaje się go we wstrzyknięciu do zmian skórnych, podskórnych i (lub) węzłowych, które są widoczne, wyczuwalne lub wykrywalne za pomocą ultrasonografii.

Dawka i objętość wstrzyknięcia (wstrzyknięć) zależy od tego, czy jest to dawka początkowa, druga dawka, czy kolejne dawki oraz od wielkości zmiany.