Czy leki mogą zapobiec wystąpieniu cukrzycy typu 2? TZD są obiecujące, ale mają też swoje wady.
Tradycyjne medyczne podejście do cukrzycy polega po prostu na prowadzeniu jej po rozpoznaniu. Ponieważ nie ma lekarstwa, nacisk kładzie się na utrzymanie stężenia cukru we krwi na poziomie jak najbardziej zbliżonym do normalnego - zazwyczaj poprzez ćwiczenia fizyczne i zmniejszenie masy ciała w połączeniu z lekami - oraz na radzenie sobie z powikłaniami w miarę ich pojawiania się. Ale chociaż ten rodzaj leczenia może pozwolić chorym na cukrzycę na prowadzenie pełnego i względnie normalnego życia, to nie usuwa on przyczyn leżących u podstaw choroby.
Dr Thomas Buchanan, profesor medycyny na Uniwersytecie Południowej Kalifornii, uważa, że właśnie z tego powodu należy zmienić sposób leczenia cukrzycy.
"Zazwyczaj w leczeniu cukrzycy kładzie się nacisk na poziom cukru we krwi" - mówi Buchanan, który jest również dyrektorem ośrodka badań klinicznych w Keck School of Medicine. "Ludzie nie myślą jednak wystarczająco dużo o samej chorobie, która jest przyczyną problemu".
Aby rozwiązać ten problem, Buchanan kierował badaniem Troglitazone in Prevention of Diabetes (TRIPOD), w którym kobiety zagrożone rozwojem cukrzycy typu 2 były leczone klasą leków zwanych glitazonami lub tiazolidinedionami, czyli częściej TZD. Wyniki były dramatyczne: Leki były najwyraźniej skuteczne w zapobieganiu wystąpieniu choroby.
Biorąc pod uwagę fakt, że na horyzoncie może pojawić się epidemia cukrzycy typu 2 - głównie z powodu rosnącego poziomu otyłości w Stanach Zjednoczonych i na całym świecie - zapobieganie cukrzycy jest pilnym priorytetem w dziedzinie zdrowia publicznego. TZD mogą być częścią tego rozwiązania.
TZD i badanie TRIPOD
W przeciwieństwie do niektórych leków stosowanych w leczeniu cukrzycy, główną zaletą TZD w leczeniu nie jest ich zdolność do bezpośredniego zwiększania produkcji insuliny lub obniżania poziomu glukozy. Zamiast tego TZD działają na innym poziomie, oddziałując na komórki beta trzustki.
Aby organizm mógł wykorzystać glukozę z krwi jako energię, komórki beta wydzielają hormon - insulinę. Gdy insulina krąży w organizmie, przyłącza się do poszczególnych komórek; po przyłączeniu insuliny komórka staje się wrażliwa na glukozę i wchłania ją, dostarczając sobie energii. U wielu osób, u których rozwija się cukrzyca typu 2, organizm staje się mniej wrażliwy na insulinę - jest to stan zwany insulinoopornością - co utrudnia wchłanianie glukozy z krwiobiegu.
W odpowiedzi komórki trzustki produkują więcej insuliny, aby zrównoważyć tę oporność. Chociaż komórki beta mogą przez pewien czas produkować wystarczającą ilość insuliny, aby utrzymać stężenie glukozy we krwi na normalnym poziomie, zwiększona produkcja insuliny może w końcu zebrać żniwo. Komórki beta mogą zostać uszkodzone, a ich zdolność do produkcji insuliny zmniejszy się, co spowoduje niedobór insuliny. Organizm traci zdolność do przetwarzania cukru we krwi, poziom cukru we krwi wzrasta i może dojść do cukrzycy typu 2. Szacuje się, że około 70 do 80 milionów Amerykanów cierpi na zespół insulinooporności, a 17 milionów na cukrzycę typu 2.
Buchanan uważa, że TZD mogą zapobiegać przeciążeniu i zużyciu komórek beta. Dzięki temu insulinooporność nie będzie się pogłębiać, a co za tym idzie, rozwój cukrzycy typu 2 może zostać zahamowany.
W badaniu TRIPOD 235 Latynosek, które wcześniej chorowały na cukrzycę ciążową - cukrzycę rozwijającą się w czasie ciąży - i były w grupie wysokiego ryzyka rozwoju cukrzycy typu 2, otrzymywało TZD Rezulin (troglitazon), a następnie inny TZD - Actos. Buchanan i jego współpracownicy stwierdzili, że TZD ustabilizowały funkcję komórek beta i doprowadziły do zmniejszenia częstości występowania cukrzycy o 55% w porównaniu z grupą otrzymującą placebo. Co zaskakujące, korzyści płynące z przyjmowania tych leków utrzymywały się nawet po zaprzestaniu ich stosowania.
"To był jeden z najbardziej uderzających wyników" - mówi doktor Buchanan. "Stwierdziliśmy, że u osób, które nie chorowały na cukrzycę, prewencyjne działanie leku utrzymywało się przez osiem miesięcy po zaprzestaniu jego stosowania".
Szczegóły techniczne: Jak działają TZD
Dokładny mechanizm, w jaki sposób TZD poprawiają funkcjonowanie komórek beta nie jest do końca poznany. Najbardziej rozpowszechniona teoria mówi, że TZD aktywują receptor występujący w komórkach tłuszczowych, zwany jądrowym receptorem aktywowanym proliferatorem peroksysomalnym - gamma (PPAR-gamma). Receptory te wpływają na metabolizm glukozy i tłuszczów, a po ich aktywacji zwiększa się wychwyt lub wchłanianie komórek tłuszczowych; stymuluje to również metabolizm glukozy i zmniejsza wytwarzanie nowej glukozy przez wątrobę.
Szczególnie interesujące jest to, że TZD mogą faktycznie zwiększać całkowitą ilość tłuszczu u danej osoby, ale wydaje się, że powodują one redystrybucję tłuszczu w sposób, który może pomóc w zwiększeniu wrażliwości na insulinę. Tłuszcz trzewny - tłuszcz otaczający narządy jamy brzusznej - wydaje się być związany z rozwojem insulinooporności, podczas gdy tłuszcz podskórny - tłuszcz znajdujący się pod skórą w innych częściach ciała - nie jest. TZD wydają się zmniejszać ilość trzewnej tkanki tłuszczowej i zwiększać ilość podskórnej tkanki tłuszczowej.
Inne korzyści
TZD, niezwiązane z działaniem na komórki beta, mogą zmniejszać ryzyko sercowo-naczyniowe związane z cukrzycą. Biorąc pod uwagę, że problemy z sercem i udary mózgu należą do najbardziej śmiertelnych powikłań cukrzycy, może to okazać się istotnym efektem działania tych leków.
Chociaż TZD mają również zdolność obniżania stężenia glukozy, ich możliwości w tym zakresie są niewielkie w porównaniu z innymi lekami.
"TZD nie mają zbyt silnego działania w monoterapii" - mówi David Nathan, dyrektor centrum diabetologicznego w Massachusetts General Hospital i profesor medycyny w Harvard Medical School. "W rzeczywistości są one znacznie mniej skuteczne niż sulfonylomoczniki lub metformina [standardowe leki przeciwcukrzycowe]". Nathan mówi lekarzowi, że największe korzyści może przynieść połączenie TZD z innymi lekami, choć zastrzega, że wyniki takiego postępowania nie są jeszcze w pełni poznane.
Inną potencjalnie istotną korzyścią płynącą ze stosowania TZD jest fakt, że wydają się one obniżać poziom wolnych kwasów tłuszczowych w krwiobiegu, co stanowi nowy przedmiot zainteresowania ekspertów zajmujących się cukrzycą ze względu na ich związek z powikłaniami cukrzycowymi. "Myślę, że jest to ważny aspekt stosowania TZD" - mówi dr Paul Jellinger, były prezes Amerykańskiego Stowarzyszenia Endokrynologów Klinicznych. "Jest to jedna z widocznych korzyści płynących ze stosowania TZD, która nie została jeszcze powszechnie doceniona".
Nowy kierunek?
Opierając się częściowo na wynikach badania TRIPOD, Buchanan uważa, że należy przesunąć punkt ciężkości w leczeniu cukrzycy.
"Zasadniczo obecnie leczymy osoby, u których stężenie glukozy jest już na tyle wysokie, że może powodować długotrwałe powikłania, i staramy się je obniżyć" - mówi. "Ale zanim ktoś zachoruje na cukrzycę, prawdopodobnie utracił już około 80% funkcji komórek beta. Ktoś z upośledzoną tolerancją glukozy [aspekt stanu przedcukrzycowego] utracił już około 50% funkcji komórek beta".
Buchanan chce, aby chorzy na cukrzycę i lekarze lepiej rozumieli różnicę między objawami choroby - podwyższonym poziomem glukozy - a utratą funkcji komórek beta, która może być ich przyczyną.
"Obecny paradygmat leczenia cukrzycy skupia się na sprincie - czyli na stężeniu glukozy - a nie na maratonie, czyli na postępie choroby" - mówi.
Inni eksperci ostrzegają jednak, że wyniki badania TRIPOD oraz skuteczność i bezpieczeństwo stosowania TZD wymagają potwierdzenia.
"TZD są niezwykle ważnym dodatkiem do naszego zestawu narzędzi" - mówi Fran Kaufman, prezes American Diabetes Association i kierownik oddziału endokrynologii w Children's Hospital Los Angeles. Ostrzega jednak, że konieczne jest przeprowadzenie większej liczby badań. "Nie wiemy, czy inne badania wykażą podobnie silny efekt działania TZD [jak w badaniu TRIPOD]".
Ryzyko i koszty
Z TZD wiążą się potencjalne zagrożenia. Najbardziej widoczne było to w 2000 roku, kiedy Agencja ds. Żywności i Leków zwróciła się do producenta leku Rezulin o wycofanie go z rynku po doniesieniach o ciężkich, a czasem śmiertelnych zatruciach wątroby. Dwa inne obecnie dostępne TZD, Actos i Avandia, nie wykazały takiego samego ryzyka, a inne TZD są obecnie w różnych fazach rozwoju. Jednak FDA nadal zaleca regularne badania czynności wątroby u osób stosujących TZD.
Problemy z Rezuliną ilustrują ryzyko związane ze stosowaniem każdego nowo opracowanego leku. "Jak w przypadku każdego leku, który jest stosowany od niedawna, nie wiemy, jakie jest długoterminowe ryzyko związane z TZD" - mówi Buchanan.
Jak wspomniano, TZD są również związane z przyrostem masy ciała. Chociaż dodatkowy tłuszcz może być podskórny, a więc nie tak niebezpieczny jak tłuszcz trzewny, długoterminowe skutki zwiększenia masy ciała nie są znane; niektórzy pacjenci przybierają na wadze tak dużo, że leczenie musi zostać przerwane. Badania wykazały również wzrost ryzyka wystąpienia obrzęków - gromadzenia się płynów w tkankach - w wyniku stosowania TZD.
Istnieją doniesienia o innych potencjalnych problemach, a jedno z badań przeprowadzonych wśród pacjentów stosujących TZD wykazało, że ryzyko wystąpienia zastoinowej niewydolności serca faktycznie wzrosło, w przeciwieństwie do badań wykazujących właściwości kardioprotekcyjne tych leków.
Wreszcie, koszty finansowe TZD mogą ograniczać ich przydatność; są one znacznie droższe niż inne leki stosowane w leczeniu cukrzycy. Kaufman ma nadzieję, że ceny spadną wraz z wprowadzaniem na rynek kolejnych TZD, natomiast Buchanan obawia się, że może to nastąpić dopiero po wygaśnięciu patentów na poszczególne TZD.
Komu potrzebne są TZD?
Biorąc pod uwagę korzyści płynące ze stosowania TZD, możesz się zastanawiać, czy sam powinieneś je stosować. Nie są one odpowiednie we wszystkich przypadkach, a wiele z ich korzyści wymaga potwierdzenia.
Na przykład, pomimo obiecujących wyników badania TRIPOD, TZD nie są zalecane w leczeniu stanu przedcukrzycowego. "Często słyszę pytanie, czy wszyscy z zespołem insulinooporności powinni stosować TZD" - mówi Buchanan - "ale odpowiedź brzmi: nie". Buchanan zauważa, że insulinooporność charakteryzuje się wieloma cechami, a leczenie powinno być oparte na objawach występujących u danej osoby.
Należy również wiedzieć, że inne badania, takie jak Diabetes Prevention Program (DPP), wykazały skuteczność interwencji behawioralnych - takich jak regularne ćwiczenia fizyczne i utrata masy ciała - w spowalnianiu lub zapobieganiu postępowi stanu przedcukrzycowego do cukrzycy typu 2. W zależności od przypadku, najlepszym lekarstwem może być zmiana diety i zwiększenie ilości ćwiczeń fizycznych.
W chwili obecnej lekarze zalecają ostrożne stosowanie TZD ze względu na potencjalne ryzyko. Jednak korzystne działanie TZD wskazuje na możliwość ich wykorzystania w przyszłości w leczeniu cukrzycy.
"Myślę, że badanie TRIPOD pokazało, że skupiając się na zmniejszeniu stresu komórek beta, możemy spowolnić postęp IGT i cukrzycy typu 2" - mówi Buchanan. "Możemy ustabilizować ten proces".
