Doradcy FDA zastanawiają się nad pierwszą tabletką przeciwwirusową dla COVID-19
Brenda Goodman, mgr
Nov. 30, 2021 C Pigułka przeciwwirusowa firmy Merck może pomóc niektórym pacjentom wysokiego ryzyka przetrwać infekcję COVID-19 lub pomóc im pozostać poza szpitalem, nawet jeśli ryzyko związane z przyjmowaniem leku jestnt jeszcze w pełni znane, według panelu ekspertów, który doradza FDA w sprawie jej decyzji regulacyjnych dla tego typu leków.
FDAs Antimicrobial Drugs Advisory Committee wąsko głosował do zatwierdzenia leku molnupiravir, głosując 13 do 10, aby wspierać wykorzystanie w nagłych wypadkach, co wymaga, aby lek spełniał niższy standard dowodów niż robi pełne zatwierdzenie.
FDA nie jest związany przez komitety głosować, ale zazwyczaj następuje jego porady.
Jeśli zatwierdzony przez agencję, molnupiravir będzie pierwszy środek przeciwwirusowy dostępny w postaci pigułki do leczenia COVID-19. Inne terapie w leczeniu infekcji są dostępne przeciwciała monoklonalne i lek remdesivir, ale są one podane przez infuzję.
Wielka Brytania zezwoliła już na stosowanie leku Mercks.
To była wyraźnie trudna decyzja, powiedział członek komisji Michael Green, MD, ekspert w dziedzinie pediatrycznych chorób zakaźnych na University of Pittsburg School of Medicine.
Green powiedział, że głosował na tak, i że zdolność leków do zapobiegania śmierci w badaniu ważyła mocno na jego decyzji. Powiedział, że biorąc pod uwagę niepewność wokół leku, zarówno firma, jak i FDA powinny zachować ścisłe oko na pacjentów biorących lek do przodu.
Gdyby alternatywny środek doustny stał się dostępny, który miał lepszy profil bezpieczeństwa i równy lub lepszy profil skuteczności, agencja mogłaby ponownie rozważyć jego autoryzację, powiedział.
Inni nie zgodzili się, że lek powinien być dopuszczony na rynek.
Głosowałam na "nie", powiedziała Jennifer Le, profesor farmacji klinicznej na Uniwersytecie Kalifornijskim. Le powiedziała, że skromna korzyść z leku nie przeważyła nad wszystkimi potencjalnymi kwestiami bezpieczeństwa. Myślę, że po prostu potrzebuję więcej danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa, powiedziała.
Wstępne wyniki z pierwszej połowy osób zapisanych do badania klinicznego wykazały, że tabletka zmniejszyła ryzyko hospitalizacji lub śmierci o 50% u pacjentów z wyższym ryzykiem poważnych wyników z COVID-19.
Jednak późniejsze wyniki, opublikowane kilka dni przed spotkaniem, wykazały, że skuteczność leku spadła do około 30%.
W zaktualizowanej analizie 48 pacjentów z 709, którzy przyjmowali lek, było hospitalizowanych lub zmarło w ciągu 29 dni w porównaniu z 68 z 699, którzy losowo otrzymali placebo. Był jeden zgon w grupie, która dostała molnupiravir w porównaniu do dziewięciu w grupie placebo. Prawie wszystkie te zgony miały miejsce podczas pierwszej fazy badania.
We wtorek, Merck wyjaśnił, że skuteczność leków wydaje się spadać, w części, ponieważ grupa placebo doświadczył mniej hospitalizacji i zgonów niż oczekiwano w drugiej połowie badania, dzięki czemu lek wygląda mniej korzystne w porównaniu.
Firma powiedziała, że nie jest pewna, dlaczego pacjenci w grupie placebo radzili sobie tak dobrze w późniejszych próbach.
Skuteczność tego produktu nie jest przytłaczająco dobra, powiedział członek komisji David Hardy, ekspert ds. chorób zakaźnych w Charles Drew University School of Medicine w Los Angeles. I myślę, że to sprawia, że wszyscy czujemy się trochę nieswojo, jeśli chodzi o to, czy jest to zaawansowana terapia, ponieważ jest to lek doustny, a nie dożylny, powiedział podczas obrad komisji.
Myślę, że musimy być bardzo ostrożni co do tego, jak zamierzamy pozwolić ludziom na korzystanie z tego, powiedział Hardy.
Wielu głosujących za dopuszczeniem leku do obrotu uważało, że jego stosowanie powinno być ograniczone do osób nieszczepionych, u których istniało wysokie ryzyko wystąpienia poważnych następstw COVID-19, czyli tej samej populacji, która brała udział w badaniu klinicznym. Ludzie w badaniu byli uważani za osoby o podwyższonym ryzyku, jeśli byli w wieku powyżej 60 lat, mieli raka, przewlekłą chorobę nerek, przewlekłą obturacyjną chorobę płuc, byli otyli lub mieli chorobę serca lub cukrzycę.
Istnieją pewne istotne ograniczenia badania, które mogą wpłynąć na sposób stosowania leku. Zaszczepione osoby nie mogły zapisać się do badania, więc nie wiadomo, czy lek będzie miał dla nich jakiekolwiek korzyści. Prawie dwie trzecie populacji Stanów Zjednoczonych jest w pełni zaszczepione. Badanie nie wykazało żadnych dodatkowych korzyści z zastosowania leku w porównaniu z placebo u osób, które miały wykrywalne przeciwciała, przypuszczalnie z wcześniejszej infekcji.
W badaniach na zwierzętach stwierdzono, że lek, który zabija wirusa poprzez zmuszenie go do popełniania błędów podczas kopiowania jego materiału genetycznego wewnątrz komórek, może zaburzać tworzenie kości. Z tego powodu producent i FDA uzgodnili, że nie należy go stosować u osób poniżej 18 roku życia.
Badania na zwierzętach wskazywały również, że lek może powodować wady wrodzone. Z tego powodu firma powiedziała, że lek nie powinien być podawany kobietom w ciąży lub karmiącym piersią, a lekarze powinni upewnić się, że kobiety w wieku rozrodczym nie są w ciąży przed przyjęciem leku.
Niektórzy członkowie panelu uważali, że kobiety w ciąży i ich lekarze powinni mieć wybór, czy chcą stosować lek, czy nie, biorąc pod uwagę, że kobiety w ciąży są narażone na wysokie ryzyko ciężkich wyników COVID-19 i terapie wlewane mogą nie być dostępne we wszystkich ustawieniach.
Inni członkowie komisji powiedzieli, że nie czują się komfortowo, zezwalając na lek, biorąc pod uwagę jego potencjał do mutacji wirusa.
Lek, który zmusza wirusa do mutacji podczas kopiowania jego RNA, w końcu powoduje, że wirus popełnia tak wiele błędów w swoim materiale genetycznym, że nie może już tworzyć więcej siebie, a układ odpornościowy usuwa go z organizmu.
Ale to trwa kilka dni, aby pracować lek jest przeznaczony do podjęcia przez 5 kolejnych dni - i badania ładunków wirusowych pacjentów biorących lek pokazują, że przez pierwsze 2 dni, ładunki wirusowe pozostają wykrywalne, jak te mutacje występują.
Badania przeprowadzone przez FDA pokazują, że niektóre z tych mutacji w białku kolca są tymi samymi, które pomogły wirusowi stać się bardziej przenoszonym i uciec przed ochroną szczepionek.
Tak więc pytanie brzmi, czy ktoś przyjmujący lek może rozwinąć niebezpieczną mutację, a następnie zainfekować kogoś innego, wywołując rozprzestrzenianie się nowego wariantu.
Nicholas Kartsonis, MD, wiceprezes w Merck, powiedział, że firma nadal analizuje dane.
Nawet jeśli prawdopodobieństwo jest bardzo niskie 1 na 10 000 lub 1 na 100 000 - że ten lek wywoła mutację ucieczkową, dla której szczepionki, które mamy, nie obejmą, to byłoby to katastrofalne dla całego świata, faktycznie, powiedział członek komisji James Hildreth, MD, immunolog i prezes Meharry Medical College. Czy macie wystarczające dane na temat prawdopodobieństwa tego zdarzenia? zapytał Kartsonisa z firmy Merck.
Więc nie mamy, powiedział Kartsonis.
Powiedział, w teorii, ryzyko mutacji z molnupiravir jest taki sam, jak zobaczyć z wykorzystaniem szczepionek lub terapii przeciwciał monoklonalnych.Hildreth byłnt zadowolony z tej odpowiedzi.
Z całym szacunkiem, mechanizm twojego leku ma napędzać [mutacje genetyczne], więc jego nie jest taki sam jak szczepionka. Jego nie to samo co przeciwciała monoklonalne, powiedział.
Hildreth później powiedział, że nie czuł się komfortowo głosując za autoryzacją biorąc pod uwagę niepewność wokół mutacji ucieczkowych. Głosował na "nie".
To było łatwe głosowanie dla mnie, powiedział.
