Pierwsza szczepionka przeciwko malarii to kamień milowy, mimo że przed nami jeszcze wiele przeszkód

Kaitlin Sullivan

Dec. 2, 2021 -- Pasożyt, który powoduje malarię może zabić osobę w ciągu 24 godzin od pojawienia się objawów. Pacjenci objawy są grypopodobne, w tym gorączka, ból głowy i dreszcze. Wszystko zaczyna się od mikroskopijnego ukłucia.

Kiedy komar zarażony malarią wbija swoje podobne do igły usta w ludzką skórę, uwalnia niedojrzałe formy pasożytów, zwane sporozoitami, do krwiobiegu danej osoby. Stamtąd wędrują one do wątroby, a następnie do czerwonych krwinek. Zainfekowane komórki pękają, uwalniając miliony córek pasożytów zwanych merozoitami, które zarażają inne czerwone krwinki. Cykl ten trwa do momentu, gdy pasożyty zostaną zabite - a o to coraz trudniej.

W ciągu pierwszych 15 lat tego wieku światowe wysiłki zmierzające do ograniczenia malarii zmniejszyły liczbę zachorowań o 40%, a liczba zgonów spadła o ponad 60%. Jednak w 2015 roku postęp ten został zatrzymany. Od tego czasu liczba zachorowań na malarię spokojnie wzrasta, po tym jak przez ponad dekadę liczba przypadków stale spadała.

Naukowcy wiedzą, że pasożyty wywołujące malarię ewoluowały w kierunku odporności na leki od tak dawna, jak je mamy. Mutacje te historycznie wyskakiwały najpierw w południowo-wschodniej Azji w delcie Mekongu, a następnie rozprzestrzeniały się w Afryce, innych częściach Azji i Ameryce Południowej - ale tym razem jest inaczej.

Pod koniec 2019 r. naukowcy z Rwandy ogłosili, że mają powody, by sądzić, że F. plasmodium - zdecydowanie najczęstszy z pięciu pasożytów malarii i najbardziej śmiertelny - wzdłuż północnej granicy kraju z Ugandą mutował, by uodpornić się na artemizynę, jeden z dwóch leków partnerskich stosowanych w połączeniu w leczeniu malarii. Takie unikanie wywiera presję na drugi lek, aby samemu wyeliminować pasożyty.

Kiedy traci się lek partnerski, wtedy następuje niepowodzenie leczenia, mówi dr David A. Fidock, profesor mikrobiologii i immunologii na Uniwersytecie Columbia w Nowym Jorku.

W październiku tego roku Światowa Organizacja Zdrowia zatwierdziła pierwszą w historii szczepionkę przeciwko malarii, białkową RTS,S/AS01. Czterodawkowa szczepionka, zaawansowana dzięki przełomowym działaniom prewencyjnym COVID-19, jest ważnym kamieniem milowym, do którego naukowcy żmudnie dążyli przez dziesięciolecia.

Jednak eksperci twierdzą, że sama szczepionka nie wystarczy jeszcze, aby powstrzymać infekcje malarią.

Szczepionka może odzyskać impet w ograniczaniu zachorowań, ale nie może zastąpić leków, nie jest wystarczająco skuteczna - mówi Fidock.

Pierwsza szczepionka

Fakt, że malaria jest wywoływana przez pasożyty, a nie bakterie czy wirusy, stanowi sedno sprawy, dlaczego tak trudno było opracować szczepionkę przeciwko niej.

Pasożyt P. falciparum ma około 5,300 genów, które może wykorzystać do uniknięcia wszystkiego, co może rzucić na niego gospodarz, mówi dr Dyann Wirth, profesor immunologii i chorób zakaźnych w Harvard T.H. Chan School of Public Health.

Dla porównania, największe wirusy mają ich około 200. SARS-CoV-2, wirus wywołujący COVID-19, ma ich zaledwie 11.

Nowa szczepionka przeciwko malarii będzie najskuteczniejsza, jeśli zostanie zastosowana wraz z istniejącymi metodami zapobiegania, w tym moskitierami, chemicznymi środkami owadobójczymi i pierwszą terapią łączoną artemizyną, czyli ACT. Zagrożenie opornością pozostaje.

Tak jak wirus wywołujący COVID uległ mutacji, pasożyty robią to samo. Są to żywe elementy, które również chcą przetrwać, a jedynym sposobem na przetrwanie jest mutacja, mówi dr Pascal Ringwald, który kieruje jednostką ds. oporności na leki i zwalczania malarii Światowej Organizacji Zdrowia.

Pasożyty muszą być również zwalczane na wielu etapach ich cyklu życiowego, który obejmuje dwóch żywicieli: komara i zarażonego człowieka. Atakowanie na różnych etapach ich cyklu życiowego wydaje się kluczowe dla skutecznego leczenia szczepionką.

Nie można polegać na jednej szczepionce, ale można użyć wielu szczepionek, które będą ukierunkowane na różne etapy życia pasożyta. Jeśli więc mamy pasożyta, który jest odporny na szczepionkę w jednym stadium, możemy go zaatakować w innym stadium - mówi Solomon Conteh, wirusolog molekularny z National Institute of Allergy and Infectious Diseases. Szczepionka RTS,S celuje w pasożyty, zanim zdołają one zainfekować wątrobę, ale to tylko jeden etap złożonego cyklu życiowego pasożytów.

Niszczące dziedzictwo

Ponadto ludzie i komary, a więc i pasożyty malarii, ewoluowały tak długo, jak długo istniał nasz gatunek - tak blisko, że pasożyty odcisnęły piętno na ludzkim genomie. Wariacje genetyczne, które wpływają na czerwone krwinki, zwłaszcza anemia sierpowata, są prawdopodobnie wynikiem malarii.

Cechy te zostały prawdopodobnie wybrane przez pasożyta malarii poprzez zabicie ludzi, którzy nie nosili tych mutacji. Jest to potężna siła ewolucyjna, zarówno pasożyt na ludziach, jak i ludzie na pasożycie, a my próbujemy teraz wejść w środek tego procesu ewolucyjnego, mówi Wirth.

Zakłócenie ewolucyjnego związku między ludźmi a malarią jest dodatkowo skomplikowane przez bezprecedensową odporność na leki. Chociaż niektóre warianty pojawiły się w sposób naturalny, większość ewolucji pasożytów jest wynikiem tego, że ludzie coraz lepiej radzą sobie z unikaniem leków.

Ta interwencja tworzy ekstremalną presję, w której tylko pasożyty, które ewoluowały, aby uniknąć leczenia, mogą przetrwać, mówi Wirth. Pasożyt ma wiele wewnętrznych różnic, które wynikają głównie z unikania odpowiedzi immunologicznej człowieka. Projektując szczepionkę, musimy przezwyciężyć tę skłonność do unikania leczenia.

Badanie opublikowane w sierpniu potwierdziło to, co badacze uważali za prawdziwe w 2019 roku. Istnieją dowody na opóźnione usuwanie pasożytów malarii w Rwandzie, co oznacza, że lek nie jest skuteczny od razu w zmniejszaniu liczby pasożytów, które zainfekowały organizm -- oznaka częściowej oporności na dwulekowy ACT. Jest to pierwszy udokumentowany dowód oporności na artemizynę w Afryce, gdzie występuje około 94% przypadków malarii.

Światła ostrzegawcze zdecydowanie zapalają się w Afryce, ponieważ mamy precedens w Azji. Wiemy, że oporność na leki w regionie delty Mekongu sprawiła, że wiele leków stosowanych w ACT stało się bezużytecznych, mówi Fidock. Pierwszy lek zawiódł, a ponieważ nie działał tak szybko, było więcej pasożytów, z którymi musiał walczyć lek partnerski i więcej możliwości mutacji pasożytów. Gdy zawodzi lek partnerski, zawodzi leczenie. Wtedy mamy znaczny wzrost liczby zgonów.

Moving Target

Dotychczas oporność na leki przeciwmalaryczne pojawiała się niezawodnie najpierw w regionie Wielkiego Mekongu, który obejmuje część Kambodży, Laosu, Birmy, Tajlandii, Wietnamu i południowej prowincji Yunnan w Chinach. Naukowcy zrozumieli to i starannie monitorowali ten region pod kątem jakichkolwiek oznak oporności na leki. Kiedy się pojawiała, strategia polegała na budowaniu zapory ze środków owadobójczych, moskitier i agresywnego leczenia, które uniemożliwiało pasożytowi ucieczkę z regionu. Czasami się to udawało i człowiek przenosił pasożyta na inne kontynenty, w tym do Afryki.

Ale po raz pierwszy tak się nie stało. Mutacja ta nie może być odnaleziona w Azji, jedynym innym miejscu na świecie, gdzie istnieje odporność na ACT. Oznacza to, że po raz pierwszy pasożyty niezależnie od siebie zmutowały, aby oprzeć się leczeniu.

Fakt, że oporność na artemizynę pojawiła się niezależnie, jest czymś zupełnie nowym; sprawia, że jej zwalczanie jest bardziej skomplikowane, mówi Ringwald. Wyobraźmy sobie pożar. Jeśli pali się jeden las, łatwiej jest go opanować, ale jeśli w tym samym czasie płonie pięć różnych lasów, sprawa staje się o wiele bardziej skomplikowana.

Według Fidocka, liczba zgonów z powodu malarii w Senegalu wzrosła dziesięciokrotnie, kiedy dominujący w Afryce Zachodniej lek na malarię - chlorochina - zaczął zawodzić.

Pojawiające się szczepionki, choć trudne do określenia, oferują kolejne narzędzie, które może odciążyć leki stosowane w leczeniu skojarzonym, jeśli jeden z partnerów zawiedzie.

Odrodzenie zainteresowania rozwojem szczepionki przeciwko malarii jest niezwykle ważnym elementem układanki, jaką jest leczenie i zapobieganie malarii, mówi Fidock. W najbliższych latach możemy spodziewać się kolejnych przełomowych odkryć, ale wyzwanie pozostaje skomplikowane i prawdopodobnie nadal będzie wymagało wielostronnego podejścia.

Obiecująca przyszłość

Większość ludzi na obszarach, na których występuje duża liczba malarii, nabywa pewną odporność na tę chorobę do czasu osiągnięcia wieku młodzieńczego. Dlatego też szczepionka RTS,S, która staje się dostępna w niektórych częściach Afryki, została stworzona dla dzieci w wieku 5 lat i młodszych. Jednak pełna dawka szczepionki jest nadal tylko w 30% skuteczna przeciwko śmierci. Eksperci nazywają ją narzędziem przeciwko malarii, które najlepiej stosować razem z innymi środkami obrony.

Szczepionka nie jest w 100% skuteczna, więc ludzie, którzy zachorują, są leczeni lekiem, a tym lekiem jest terapia skojarzona oparta na artemizynie, mówi Conteh, który jest członkiem zespołu pracującego nad szczepionką, która byłaby skierowana na inną fazę cyklu życiowego pasożytów niż szczepionka RTS,S. Te dwa leki mogą być potencjalnie stosowane w tandemie, ale próby są nadal w toku.

Przyszłe szczepionki będą musiały również rozwiązać problem efektu sita, w którym pasożyty wyglądające wystarczająco różnie dla układu odpornościowego są w stanie prześlizgnąć się przez ochronę.

To nie jest podobne do tego, co widzieliśmy z koronawirusem. Jest on bardzo skuteczny wobec oryginalnej wersji, a mniej skuteczny wobec wariantu Delta, mówi Wirth. Spodziewamy się, że tak samo może być ze szczepionkami przeciwko malarii.

Odpowiedzią może być wiele alleli - lub wersji genu.

Szczepionka przeciwko pneumokokom zawiera aż 24 różne typy antygenów, aby chronić przed wszystkimi różnymi szczepami. Nierzadko stosuje się wielostronne podejście do szczepionek, co można wykorzystać do stworzenia szczepionki przeciwko malarii, chroniącej przed wieloma różnymi mutacjami, mówi Wirth.

Pomimo swoich wad, szczepionka RTS,S jest pierwszym wielkim krokiem w kierunku ustalenia, jakie typy szczepionek mogą być najlepsze w przyszłości. Wirth twierdzi, że technologia mRNA opanowana podczas prac nad szczepionką COVID-19 otworzy nowe drzwi dla szczepionek przeciwko innym chorobom, do których może należeć malaria.

Komary ewoluowały wraz z ludźmi przez tysiące lat; są bardzo przystosowane do ludzkiego metabolizmu. Myślę, że naiwnością jest myślenie, że wymyślimy magiczną kulę, ale możemy stworzyć lepsze szczepionki - mówi.