Która jest godzina? Twoje ciało wie, bazując na starannie skalibrowanym wewnętrznym zegarze, który wyłącza i włącza pewne geny w ciągu dnia. Ludzie od dawna wiedzą, że niektóre leki najlepiej stosować o różnych porach dnia: na przykład kofeinę rano.
Co by było, gdyby leki na raka, podawane w specjalnie dostosowanych dla poszczególnych pacjentów porach, mogły działać lepiej i zmniejszyć skutki uboczne?
Taką nadzieję mają naukowcy pracujący nad "chronochemoterapią". Ale badacze twierdzą, że zarówno naukowe, jak i praktyczne problemy oznaczają, że podejście nie jest gotowe na czas świetności.
"Wciąż jesteśmy na etapie nauki" - mówi dr Jian Campian, neuro-onkolog z Mayo Clinic w Rochester, MN.
Próby czasowe
Wyzwaniem w przypadku leków na raka jest maksymalne zabicie komórek nowotworowych przy jednoczesnym pozostawieniu przy życiu zdrowych. Naturalny zegar wewnętrzny organizmu mógłby pomóc w ograniczeniu toksyczności, mówi dr Francis Lévi, onkolog i badacz z Uniwersytetu Paris-Saclay. Sztuką byłoby znaleźć czas, kiedy zdrowe komórki są chronione przed lekami lub są w stanie rozłożyć je na coś, co im nie szkodzi - ale podczas gdy komórki nowotworowe nie mogą tego zrobić. Komórki nowotworowe często mają zaburzone zegary wewnętrzne, więc prawdopodobnie będą bardziej podatne na leczenie w czasie, gdy zdrowe komórki są chronione, mówi Lévi.
Jedną z metod leczenia raka, w której czas wydaje się mieć znaczenie, jest połączenie 6-merkaptopuryny i metotreksatu w przypadku niektórych rodzajów białaczki u dzieci. Na przykład, jedno z badań z 1985 roku wykazało, że 36 dzieci, które brały leki rano, były 4,6 razy bardziej narażone na nawrót choroby niż 82 dzieci, które brały je wieczorem. Na podstawie tego i innych badań, lekarze zwykle zalecają biorąc tę parę meds w godzinach wieczornych.
Ale dla większości leków na raka, dowody na wpływ pory dnia jest cienka lub nie istnieje.
Campian i współpracownicy zapytali niedawno, czy pora dnia ma znaczenie w przypadku leku temozolomid u osób z glejakiem mózgu. Mieli już dane na temat osób, które brały lek rano lub wieczorem. To dlatego, że Campian została przeszkolona, aby powiedzieć pacjentom, aby wzięli go wieczorem, więc mogli spać przez nieprzyjemne efekty uboczne, takie jak nudności, ale inni lekarze, z którymi pracowała, sugerowali, aby wziąć go rano.
Kiedy badacze przyjrzeli się 166 pacjentom, zauważyli, że osoby, które przyjmowały temozolomid rano, przeżyły dłużej. Sugeruje to, że czas robi różnicę, ale badanie takie jak to nie jest dowodem na istnienie efektu.
Następnie zespół rozpoczął nowe badanie, pytając, czy byłoby to w ogóle możliwe, aby pacjenci przyjmowali swoje leki według określonego harmonogramu i czy lek działałby lepiej rano. W tym niewielkim badaniu, przeprowadzonym wśród 35 dorosłych osób z guzami mózgu, uczestnicy zapisywali w dzienniku, kiedy przyjmują leki, co pokazało, że trafiają we właściwą porę dnia w ponad 90% przypadków. Wyniki różniły się od poprzedniego badania tym, że osoby, które brały lek rano, nie przeżyły dłużej niż te, które brały go wieczorem.
Ze względu na sprzeczne wyniki dwóch niewielkich badań, kwestią otwartą jest, czy czas podawania temozolomidu ma znaczenie. Następnym krokiem jest powrót do laboratorium, aby lepiej zrozumieć, jak skuteczność temozolomidu może się różnić w zależności od rytmu okołodobowego, mówi współpracownik dr Erik Herzog, biolog z Washington University w St. Louis. Louis. Aby sprawdzić, czy ten rodzaj chronoterapii rzeczywiście działa u ludzi i jak duża jest różnica, konieczne byłoby przeprowadzenie znacznie większego badania.
Lévi przetestował już chronochemioterapię u setek osób z rakiem jelita grubego. Połowa z 564 osób w jego badaniu otrzymała standardowe leczenie, w tym trzy leki. Pozostali otrzymali te same leki, ale ich kroplówki były ustawione w taki sposób, że dwa leki osiągały szczyt wcześnie rano, a jeden był maksymalny po południu.
Wyniki były mieszane. Z pozytywnej strony, ryzyko śmierci u mężczyzn spadło o 25% przy leczeniu chronochemoterapią. Ale wśród kobiet chronochemoterapia zwiększyła ryzyko wcześniejszej śmierci o 38%.
Lévi twierdzi, że różnica może wynikać z tego, że rytmy okołodobowe inaczej kontrolują geny u mężczyzn i kobiet, co prowadzi do 5-6 godzinnej różnicy w odpowiedzi na leki.
Nie tak szybko
Wyniki Lévi'ego ilustrują kluczowe wyzwanie w chronochemioterapii: Skąd wiadomo, kiedy każda osoba powinna otrzymać swoje leki? Czy schemat dawkowania musi być spersonalizowany dla każdego pacjenta?
Płeć nie jest jedynym problemem. Niektórzy ludzie są porannymi skowronkami. Inni to nocne sowy. Naukowcy przewidują użycie monitorów aktywności na nadgarstkach pacjentów, aby poznać ich unikalny harmonogram przed przepisaniem chronochemioterapii.
Tymczasem niektóre nowotwory zaburzają wewnętrzny zegar organizmu, co może sprawić, że chronochemoterapia stanie się bezcelowa.
Istnieją również praktyczne wyzwania związane z dostarczaniem leków o ściśle określonym czasie.
Można przyjmować leki doustne, takie jak temozolomid, o każdej porze, kiedy nie śpimy. Ale co z lekami, które wymagają kroplówek? Jak mówi dr Belinda Mandrell, dyrektor ds. badań pielęgniarskich w szpitalu St. Jude Children's Research Hospital w Memphis, pacjenci szpitalni mogliby otrzymywać ściśle określone terapie o dowolnej godzinie. Lévi preferuje programowalne pompy, które mogą odmierzać leki w domu.
Większym wyzwaniem jest jednak ustalenie, czy chronochemioterapia w ogóle działa. Aziz Sancar, MD, PhD, biochemik na Uniwersytecie Północnej Karoliny w Chapel Hill, ma wątpliwości. Mówi, że należy wykonać więcej pracy w komórkach i na myszach, zanim próby kliniczne u ludzi będą właściwe.
"Nie mówię, że to nigdy nie będzie działać", mówi. "Myślę, że chronoterapia jeszcze nie jest i nie wiem, czy kiedykolwiek będzie".
