Zmutowany gen powstrzymuje osoby z grupy ryzyka przed zachorowaniem na Alzheimera

Dennis Thompson

Reporter HealthDay

WEDNESDAY, June 1, 2022 (HealthDay News) -- Gen APOE4 jest najpotężniejszym czynnikiem genetycznym napędzającym ryzyko rozwoju późnej choroby Alzheimera u danej osoby.

"To prawdopodobnie zwiększa ryzyko dwa lub trzy razy, jeśli masz jedną kopię APOE4, a jeśli masz dwie kopie APOE4, to prawdopodobnie zwiększa ryzyko około dziesięć razy", powiedział dr Michael Greicius, profesor neurologii w Stanford Medicine.

Ale ta historia właśnie stała się nieco bardziej skomplikowana -- w sposób, który może potencjalnie uratować mózgi milionów osób, które odziedziczyły gen APOE4.

Międzynarodowy zespół badawczy kierowany przez Greiciusa odkrył rzadką mutację, która w rzeczywistości neguje ryzyko wystąpienia choroby Alzheimera związane z genem APOE4.

Wariant R251G zmienia tylko jeden aminokwas w genie apolipoproteiny E (APOE), ale ta prosta zmiana wydaje się neutralizować ryzyko Alzheimera normalnie spowodowane przez APOE4, powiedzieli badacze.

W przeciwieństwie do większości ludzi z APOE4, osoby z mutacją R251G nie mają zwiększonego ryzyka rozwoju Alzheimera, zgodnie z komunikatem prasowym Stanford.

"Może 1 na 1,000 osób, które noszą ten gen wysokiego ryzyka również nosić na tej samej kopii genu wariant ochronny, który zasadniczo bierze wysokie ryzyko i cięcia go," Greicius powiedział.

Odkrycie to może pomóc rozwikłać 30-letnią tajemnicę, dlaczego APOE4 jest tak silnym czynnikiem ryzyka dla choroby Alzheimera, powiedział Greicius.

Pierwsze badania łączące APOE4 ze zwyrodnieniową chorobą mózgu pojawiły się w latach 90-tych, ale nikt jeszcze nie zorientował się, jak gen ten faktycznie zwiększa ryzyko.

"Nie trzeba będzie wiele, aby naukowcy wprowadzili ten sam wariant genetyczny do modelu komórkowego i zapytali, jak APOE zachowuje się inaczej z tym wariantem" - powiedział Greicius, dodając, że badacze laboratoryjni mogą również wprowadzić wariant R251G do myszy.

"Modele mysie wymagają kilku lat na hodowlę i starzenie się, ale teraz wszystko to powinno być zrobione o wiele szybciej" - powiedział Greicius. "Więc jestem naprawdę podekscytowany, aby rodzaj rozprzestrzeniania się słowa i mieć niektóre z moich kolegów nauk podstawowych w dziedzinie naprawdę nurkować w mechanizmie".

Heather Snyder, Alzheimer's Association wiceprezes stosunków medycznych i naukowych, zgodził się, że "dokładna rola APOE nie jest dobrze zrozumiana w Alzheimerze.

"Pomysł, że istnieją dodatkowe warianty APOE, które mogą złagodzić ryzyko wystąpienia Alzheimera jest bardzo interesujący" - powiedział Snyder. "Lepsze zrozumienie tej biologii jest bardzo ważne, abyśmy mogli uzyskać wgląd w te nowe warianty, które mogą przełożyć się na możliwe cele dla terapii".

Dla tego badania, opublikowanego w maju 31 wydaniu czasopisma JAMA Neurology, Greicius i jego koledzy wydobyli ogromne zestawy danych genetycznych, które obejmowały ponad 544,000 osób. Obejmowały one analizę genów ponad 67.000 osób z chorobą Alzheimera, 28.000 osób, które mają bezpośredniego członka rodziny z chorobą Alzheimera i 340.000 zdrowych osób, aby porównać je z.

Każdy nosi wersję genu APOE, który głównie pomaga zarządzać wykorzystaniem cholesterolu wokół ciała, powiedział Greicius. Cholesterol jest ważny dla normalnego funkcjonowania komórek, jako kluczowy składnik ścian komórkowych.

"Myślimy, że normalna funkcja APOE ma wiele wspólnego z wahadłowym transportem cholesterolu między komórkami zarówno w mózgu, jak i w reszcie ciała" - powiedział Greicius.

Jak wszystkie geny w organizmie, ludzie dziedziczą dwie kopie APOE od swoich rodziców.

Najczęstsza wersja genu, APOE3, nie ma żadnego wpływu na ryzyko wystąpienia choroby Alzheimera. Inna, zwana APOE2, faktycznie chroni przed chorobą Alzheimera.

I jeszcze APOE4.

Około 25% osób o europejskim pochodzeniu ma jedną kopię APOE4.

Analizując wszystkie te dane genetyczne, badacze odkryli, że wariant R251G wydawał się zmniejszać ryzyko Alzheimera u osób, które odziedziczyły APOE4.

"Co jest naprawdę ekscytujące w nowym wariancie, R251G, to fakt, że jest on zawsze współdziedziczony z APOE4" - powiedział Greicius. "To jest coś, co u osób, które są w grupie podwyższonego ryzyka z powodu posiadania APOE4, zmniejsza ich ryzyko.

"To w zasadzie pokazuje, że natura wymyśliła sposób poprzez genetykę łagodzenia ryzyka APOE4" - powiedział Greicius.

Jeszcze bardziej interesujące jest to, gdzie R251G wpływa na gen APOE4, dodał.

Białka produkowane przez APOE4 mają dwie główne części, jedną część, która wiąże się z białkami i inną część, która wiąże się z cholesterolem, powiedział Greicius.

"Ten nowy wariant ochronny, który opisujemy tutaj, jest rzeczywiście na części białka, które wiąże się z lipidami, takimi jak cholesterol lub inne tłuszcze", powiedział Greicius. "Jest w odrębnym regionie białka APOE4".

Zespół badawczy przyjrzał się również drugiej mutacji ochronnej, która zmniejsza ryzyko Alzheimera o około 60%, donosi badanie. Ten wariant, zwany V236E, jest współdziedziczony ze wspólnym genem APOE3 i zapewnia poziom ochrony podobny do APOE2.

"Jeśli możemy lepiej zrozumieć, w jaki sposób mutacje łagodzą ryzyko, może to otworzyć drzwi do możliwych celów leczenia i / lub biologii, które należy skierować na rozwój terapii", powiedział Snyder.

Więcej informacji

U.S. National Institutes of Health ma więcej na temat genetycznych zagrożeń dla choroby Alzheimera.