Nowe metody celowania w nowotwory

Lekarze i naukowcy szukają słabych punktów raka, stosując terapie celowane.

Nowe metody leczenia nowotworów

Lekarze i naukowcy celują w słabe punkty raka, stosując terapie celowane.

Medically Reviewed by Charlotte E. Grayson Mathis,?MD By Neil Osterweil From the doctor Archives

W 1971 roku, zaledwie dwa lata po tym, jak Stany Zjednoczone zrealizowały wizję prezydenta Kennedy'ego dotyczącą umieszczenia człowieka na Księżycu i jego bezpiecznego powrotu na Ziemię, Richard M. Nixon wypowiedział wojnę rakowi. Duch "can-do", który popchnął astronautów w niebo i umożliwił człowiekowi zrobienie jednego małego kroku, zostanie wykorzystany w służbie całej ludzkości na Ziemi.

W ciągu ostatnich trzech dziesięcioleci na całym świecie wybuchały i ginęły inne konflikty, a wojna z rakiem była nieustanną walką. Rak jest drugą co do częstości przyczyną zgonów w Stanach Zjednoczonych i odpowiada za śmierć 1 na 4 Amerykanów. American Cancer Society szacuje, że w 2003 roku z powodu raka zmarło 556 000 Amerykanów.

Rak jest trudnym przeciwnikiem, walczącym na wielu frontach i pod wieloma postaciami, a ponieważ nie jest to pojedyncza choroba, być może nigdy nie będziemy mogli powiedzieć, że znaleźliśmy "lekarstwo". Jednak obecnie nasza wiedza na temat wroga i jego taktyki nigdy nie była większa, i chociaż koniec raka nie jest bliski, specjaliści twierdzą, że być może zaczynamy się bronić.

Dzień Weterana

Robert Romine - "Bud" dla swoich przyjaciół i rodziny - jest weteranem wojny z rakiem. W 1994 roku ten emerytowany konduktor kolejowy udał się do swojego lekarza na rutynowe badania przesiewowe w kierunku raka jelita grubego, ponieważ w jego rodzinie występowała ta choroba. Badanie krwi wykazało podwyższoną liczbę białych krwinek (co często jest wskaźnikiem choroby), a dalsze badania ujawniły nie raka jelita grubego, lecz przewlekłą białaczkę szpikową (CML) - nowotwór białych krwinek, który zaczyna się w szpiku kostnym i może szybko rozprzestrzeniać się do krwiobiegu, węzłów chłonnych, narządów i nerwów. "Dawano mu trzy lata" - wspomina w wywiadzie jego żona, Yvonne.

Romine został poddany chemioterapii z hydroksymocznikiem, który powstrzymuje komórki nowotworowe przed rozmnażaniem, oraz interferonem, który wzmacnia odporność organizmu na raka. Żaden z tych leków nie jest lekarstwem, ale mogą one pomóc pacjentom z CML zyskać na czasie - kosztem silnego zmęczenia, objawów grypopodobnych, nudności, wymiotów i innych poważnych skutków ubocznych. "W dobrym dniu mógłbym przejść z łóżka do toalety i na tym kończyłby się mój dzień" - mówi lekarzowi Romine.

Ale potem Romine'owie przeczytali o pracy dr Briana Drukera z Oregon Health and Science University w Portland, niedaleko od ich rodzinnego miasta Tillamook. W swoim laboratorium Druker i współpracownicy odkryli, że związek opracowany przez firmę Novartis Pharmaceuticals ma potencjalne działanie przeciwko CML. Romine stał się pierwszym pacjentem z CML, u którego zastosowano ten nowy związek, obecnie nazywany Gleevec.

Tradycyjna chemioterapia polega na niszczeniu wszystkich szybko rosnących komórek, w tym komórek nowotworowych, ale także komórek zdrowych, takich jak komórki tworzące włosy, skórę i błony śluzowe. Gleevec stosuje jednak zupełnie inną strategię walki z rakiem, przechwytując enzymy, które mają za zadanie wysyłać sygnały do komórek nowotworowych, aby się dzieliły i rosły. Bez tych sygnałów komórki umierają.

"Nie ma wątpliwości, że celowanie w komórki nowotworowe jest właściwą strategią, ale trzeba się upewnić, że celuje się we właściwe elementy komórki nowotworowej, a będą to elementy krytyczne dla wzrostu i przetrwania komórki nowotworowej" - mówi Druker, profesor medycyny i dyrektor programu badawczego w OSHU, w rozmowie z doktorem.

Ponieważ wczesne badania nad lekami u ludzi zawsze rozpoczynają się z wielką ostrożnością, pierwsze dawki Gleevecu, które przyjął Romine, były zbyt niskie. Kiedy jednak zaczął przyjmować lek w dawce, która okazała się skuteczna, doszło do rzeczy niesłychanej: W ciągu trzech tygodni od rozpoczęcia przyjmowania dostosowanej dawki leku w 1997 roku liczba białych krwinek wróciła do normy i od tamtej pory utrzymuje się na tym samym poziomie.

"Był na skraju śmierci, kiedy Gleevec zaczął na niego działać" - mówi Yvonne.

Od broni śrutowej do inteligentnej bomby

Gleevec, jak twierdzą eksperci w dziedzinie nowotworów, należy do najbardziej obiecujących leków nowej fali terapii celowanych - leków, które są tworzone od podstaw, aby atakować określone typy nowotworów w ich słabych punktach. W ciągu ostatnich kilku lat nastąpił wysyp nowych terapii opartych na lepszym zrozumieniu, co sprawia, że pewne typy nowotworów działają i co jest potrzebne, aby je zniszczyć.

Z biologii unoszona jest mgła, dzięki czemu możemy zobaczyć coś w rodzaju "schematu połączeń" komórek, a następnie dowiedzieć się, gdzie są zwarcia i zacząć opracowywać zestaw narzędzi, które pozwolą na ponowne prawidłowe podłączenie komórek. Strategie są różne w zależności od tego, co jest celem" - wyjaśnia dr George Demitiri, profesor nadzwyczajny medycyny w Harvard Medical School i dyrektor Centrum Onkologii Mięsaka i Kości w Dana-Farber Cancer Institute w Bostonie.

Tradycyjne podejście do leczenia raka naukowcy nazywają terapią empiryczną, która polega głównie na metodzie prób i błędów. "Stary model polegał na stosowaniu wyciągu z jagód znalezionych w Amazonii lub w innych miejscach - czegoś, co wyglądało interesująco, ponieważ zabijało komórki w laboratorium - a następnie podawaniu tego wyciągu całej grupie pacjentów z rakiem i liczeniu na to, że jakaś część z nich odniesie korzyść. Czasem się to udaje, a czasem nie, a jeśli się nie uda, to tak naprawdę niewiele się nauczyliśmy. Prawdziwe podniecenie związane z nową biologią i nowymi terapiami polega na tym, że powinniśmy być w stanie wykonywać naszą pracę znacznie bardziej racjonalnie i dowiedzieć się, dlaczego coś nie działa" - mówi Demitiri w rozmowie z doktorem.

Czasami to, co działa na jedną postać raka, może działać na inne, niepowiązane z nim choroby. Na przykład Gleevec okazał się skuteczny także w przypadku rzadkiej postaci raka żołądka.

Podobnie jak Gleevec, Velcade, który został zatwierdzony w 2003 roku do leczenia zaawansowanych, trudnych do wyleczenia przypadków szpiczaka mnogiego, również zakłóca działanie enzymów, których komórki nowotworowe potrzebują do replikacji, ale robi to w inny sposób, poprzez ukierunkowanie na kompleks białkowy, który komórki zwykle wykorzystują do czynności porządkowych. Velcade jest obecnie badany pod kątem możliwego działania na inne nowotwory, takie jak chłoniak nieziarniczy i niektóre formy białaczki.

Odcinanie linii zaopatrzenia

"Uważam, że w ciągu ostatnich kilku lat naprawdę udało nam się zmienić kierunek: Zamiast fantazjować na temat racjonalnej terapii pacjentów zamiast terapii empirycznej, myślę, że obecnie dysponujemy narzędziami, które pozwolą nam naprawdę dostosować terapię" - mówi dr Alan P. Venook, profesor medycyny klinicznej i dyrektor Biura Badań Klinicznych Uniwersytetu Kalifornijskiego w San Francisco/Mt. Zion Cancer Center.

Venook jest jednym z wielu badaczy w USA pracujących nad nową, obiecującą klasą leków zwanych inhibitorami angiogenezy. Jeden z leków tej kategorii, Avastin, został właśnie zatwierdzony przez FDA do leczenia zaawansowanego raka jelita grubego. Leki te, których działanie polega na zapobieganiu powstawania nowych naczyń krwionośnych i odcinaniu dopływu krwi do guza, zostały opracowane przez dr Judaha Folkmana, profesora chirurgii dziecięcej w Harvard Medical School i badacza nowotworów w Children's Hospital w Bostonie.

Kiedy Folkman po raz pierwszy zaproponował ten pomysł ponad 30 lat temu, spotkał się z pogardą i szyderstwami ze strony wielu swoich kolegów, ale jego upór i oddanie tej koncepcji w końcu zaczynają przynosić efekty. Oprócz leku Avastin, co najmniej tuzin inhibitorów angiogenezy znajduje się na późnym etapie badań nad lekami przeciwnowotworowymi i przeciw innym chorobom, takim jak zwyrodnienie plamki żółtej typu mokrego, uszkadzające wzrok schorzenie siatkówki oka.

Dr William Dahut, który prowadzi badania kliniczne nad inhibitorami angiogenezy w Centrum Badań nad Rakiem Narodowego Instytutu Raka, powiedział lekarzowi, że "jesteśmy naprawdę podbudowani aktywnością, jaką wykazał Avastin, zwłaszcza w połączeniu z innymi lekami, i wydaje się, że właśnie w tym obszarze będziemy się najprawdopodobniej znajdować". Wszystkie te terapie celowane, a w szczególności leki antyangiogenne, działają najlepiej, gdy są stosowane w połączeniu z innymi terapiami".

W badaniach klinicznych Avastin w połączeniu ze standardową chemioterapią znacznie przedłużył życie pacjentów z zaawansowanym rakiem jelita grubego, który rozprzestrzenił się na inne narządy. Jednak w przeciwieństwie do innych leków stosowanych w chemioterapii Avastin powodował niewiele skutków ubocznych, co oznacza, że może być bez problemu dodawany do standardowej terapii.

"Jest to kwestia znalezienia właściwego celu, a następnie określenia, czy należy go zaatakować pojedynczym lekiem, czy koktajlem leków. Jesteśmy wystarczająco mądrzy, aby wiedzieć, że jeden przebój [lek] prawie na pewno nie wystarczy, aby naprawdę wyleczyć raka" - mówi Demitiri. "Nie możemy wyleczyć najbardziej wrażliwych na leki nowotworów, które leczymy - nowotworów jąder - jednym lekiem; potrzebujemy koktajlu składającego się z co najmniej trzech leków".

Uncja profilaktyki

Lepsze zrozumienie przyczyn powstawania i rozwoju określonych rodzajów nowotworów, niezależnie od tego, czy są to czynniki genetyczne, środowiskowe, czy wybór stylu życia, np. palenie tytoniu, ujawniło również znaczenie zrozumienia, jakie czynniki specyficzne dla poszczególnych pacjentów mogą wpływać na ich reakcję na określony rodzaj leczenia nowotworów.

Na przykład kobiety z guzami raka piersi, w których występuje wysoki poziom genu zwanego Her2/neu, częściej niż inne kobiety korzystają z klasy leków zwanych selektywnymi inhibitorami aromatazy, a rzadziej reagują na tamoksyfen, który jest często przepisywany w celu zapobiegania nawrotom raka, ale wykazano, że jest skuteczny tylko przez maksymalnie pięć lat.

W dużym badaniu klinicznym wykazano, że jeden z inhibitorów aromatazy, o nazwie Femara, zmniejsza ryzyko nawrotu raka piersi prawie o połowę u kobiet po menopauzie, które były leczone z powodu tej choroby i zakończyły pięcioletnią terapię tamoksyfenem. Femara obniża poziom żeńskiego hormonu estrogenu w guzach raka piersi poprzez zapobieganie przekształcaniu hormonu produkowanego w nadnerczach w hormony związane z estrogenami.

W badaniu wzięła udział Anne Schafer, dyrektor finansowa lokalnej rady harcerek w hrabstwie Somerset w stanie New Jersey. Rak piersi został u niej zdiagnozowany w wieku 42 lat, mimo że w jej rodzinie nie występowała ta choroba. "Myślałam, że jestem dość młoda, ale wiadomości były jeszcze gorsze, bo po operacji okazało się, że mam 17 lub 18 węzłów chłonnych z dodatnim wynikiem i że doszło do rozsiewu pozawęzłowego, co oznacza, że rak rzeczywiście przedostał się z co najmniej jednego węzła chłonnego do otaczającej go tkanki. To tak, jakbyśmy zostali potrąceni przez przysłowiowy autobus, a następnie uderzeni przez pociąg".

Przeszła mastektomię i operację rekonstrukcyjną, a także chemioterapię w dużych dawkach, po której zastosowano tamoksyfen. Ponieważ jednak jej guz miał wysoki poziom ekspresji Her2/neu, gorzej reagował na tamoksyfen, więc po upływie pięciu lat stanęła przed dylematem.

"Zaczęłam się zastanawiać, co chcę robić? Czy chcę nic nie robić? Czy chcę pozostać na tamoksyfenie?". Dzięki uczestnictwu w internetowej grupie wsparcia dowiedziała się o zaletach Femary i innych inhibitorów aromatazy i zdecydowała, że lepiej być proaktywnym, niż siedzieć z nadzieją, że rak nie wróci.

Znalezienie właściwych celów

Oprócz opisanych powyżej metod leczenia istnieje kilka innych strategii celowanej terapii nowotworów, które są już stosowane lub znajdują się w fazie rozwoju. Należą do nich:

• Przeciwciała monoklonalne

  . Układ odpornościowy człowieka wytwarza przeciwciała w odpowiedzi na różne organizmy inwazyjne, takie jak wirusy i bakterie, ale przeciwciała monoklonalne są specjalnie hodowane w laboratorium, aby atakować nowotwory, albo poprzez przyczepianie się do komórek nowotworowych, aby oznaczyć je jako cele dla układu odpornościowego, albo jako nośniki dla innych leków lub cząstek radioaktywnych, które mogą zabijać komórki nowotworowe. Obecnie w Stanach Zjednoczonych do leczenia nowotworów zatwierdzonych jest siedem przeciwciał monoklonalnych, w tym leki przeciwko rakowi jelita grubego, chłoniakowi nieziarniczemu, rakowi piersi i białaczce.

• Szczepionki.

  Wiele różnych zespołów badawczych pracuje nad szczepionkami, które pobudzają organizm do atakowania komórek nowotworowych poprzez rozpoznawanie różnych elementów charakterystycznych dla komórek nowotworowych, takich jak miejsca dokowania lub DNA guza.

• Terapia antysensowa

  polega na wykorzystaniu fragmentów sekwencji DNA dopasowanych do określonych obszarów DNA nowotworu, aby zapobiec aktywacji niepożądanych genów i rozprzestrzenianiu się nowotworu.

Specjaliści zajmujący się leczeniem nowotworów są ostrożnie optymistyczni, jeśli chodzi o perspektywy terapii celowanych, ale są również pragmatykami, którzy zdają sobie sprawę, że w terapii nowotworów często istnieje ogromna przepaść między obietnicami a praktyką.

"Z biegiem lat przekonaliśmy się, że nowotwory to podstępne choroby, które naprawdę wiedzą, jak oprzeć się terapii, rozwijając wiele ścieżek i wiele mechanizmów fizjologicznych, które pozwalają im uniknąć zahamowania" - mówi Venook z UCSF. "Myślę, że jest to niezwykle ekscytujące, ale uważam, że w ostatecznym rozrachunku są to terapie przyrostowe, a prawdziwą sztuczką i wyzwaniem w badaniach będzie nie leczyć 100 pacjentów, aby pomóc 10. Wprawdzie wiele z nich jest mniej toksycznych niż konwencjonalna chemioterapia, ale czy nie lepiej byłoby skoncentrować się na pacjentach, którzy najprawdopodobniej odniosą korzyści?".

Druker twierdzi, że sama identyfikacja celu nie wystarczy. "Dysponujemy różnego rodzaju terapiami, które mogą być ukierunkowane na określone cele, ale nie zawsze jesteśmy pewni, czy to, na co są ukierunkowane, jest rzeczywiście uszkodzone. Pacjenci będą zgłaszać się z chorobą - rakiem - zidentyfikujemy, co jest przyczyną wzrostu tego raka, i będziemy dysponować lekami, które to uniemożliwią. Chodzi o dopasowanie odpowiedniego pacjenta do odpowiedniego leku lub kombinacji leków".